En los alrededores de Canena hay dos importantes asentamientos de época romana: uno de éstos es el conocido como Villa del Balneario, en el que se han localizado abundantes restos cerámicos, así como un mosaico y un pavimento del tipo “opus rudus”; otro es el conocido como el Molinillo, al parecer una villa bajo-imperial, sobre la que en tiempos posteriores se construyeron un acueducto y un molino (siglos XIII-XVIII).

Los especialistas han señalado en diversas ocasiones que el nombre de Canena puede proceder de la tribu árabe de los banu Kinina, una de las tribus que entraron en Al-Andalus en época de la conquista. La localidad debió caer en manos de Fernando III al mismo tiempo que el resto de la región, hacia 1226.

A lo largo de la Edad Media la localidad tuvo una vida muy ajetreada: tras la conquista fue entregada al distrito de Baeza; poco después, Alfonso X otorgó propiedades de esta villa a las Órdenes Militares de Calatrava y Santiago; por último, en 1302, Fernando IV se la arrebata a la Orden de Calatrava y la cede a la ciudad de Úbeda.

A finales del siglo XV Sancho de Benavides se apodera de Canena en el contexto de su disputa por la encomienda Calatrava de Canena y comienza la construcción de un castillo, sin permiso real, y con las consiguientes quejas de Baeza ante los Reyes Católicos, quienes habían prohibido que se levantasen nuevas fortalezas en el territorio para poner fin a las luchas entre los bandos nobiliarios.

En 1538 don Francisco de los Cobos, secretario del emperador Carlos V y gran mecenas del renacimiento en Úbeda y su comarca, compra la villa de Canena. La localidad entra a formar parte de un extenso señorío, que tras su muerte fue regentado por su esposa y descendientes, los marqueses de Camarasa. En Canena, este gran mecenas legó una de sus mayores empresas constructivas, la transformación del castillo en un suntuoso palacio, cuya traza y dirección de obras recayeron en Andrés de Vandelvira.